Glavni tipi te bolezni sta hemofilija A (znana tudi kot klasična hemofilija ali pomanjkljiva aktivnost faktorja VIII – antihemofilni globulin) in hemofilijo B (pomanjkljiva aktivnost faktorja IX  – Christmasov faktor). Čeprav so simptomi pri obeh tipih podobni pa jih povzročajo mutacije na različnih genih. Za posebno obliko hemofilije B Leyden so značilne krvavitve v otroštvu, ki pa že v puberteti povzročajo precej manj preglavic.

Pogostost

Obe glavni obliki hemofilije sta pogostejši pri moških. Hemofilija A je najpogostejša oblika motnje in prizadene 1 : 4.000 do 1 : 5.000 moških. Hemofilija B pa se pojavi pri približno 1 : 20.000 moških.

Katere mutacije jo povzročajo?

Za hemofilijo A so odgovorne mutacije na genu F8, medtem ko je za hemofilijo B odgovorna mutacija na genu F9. F8 vsebuje navodila za izločanje proteina imenovanega koagulacijski faktor VIII. Z njim povezan protein, koagulacijski faktor IX, pa spodbuja gen F9. Faktorji koagulacije krvi so proteini, ki v procesu strjevanja krvi delujejo skupaj. Po poškodbi krvni strdki preprečujejo hujše poškodbe žil, ter preprečujejo prekomerno izgubo krvi.

Mutacije na F8 in F9 vodijo k proizvodnji abnormalnih različic koagulacijskega dejavnika VIII ali koagulacijskega dejavnika IX, ali pa se izloča premalo teh proteinov. Poškodovani oz. mutirani protein, ter nižja vsebnost omenjenih proteinov ne moreta uspešno sodelovati v procesu strjevanja krvi. Kot posledica rdeče krvničke ne morejo ustrezno odgovoriti na poškodbo. Motnja vodi do nenehnih krvavitev, ki jih je zelo težko nadzorovati. Hujše mutacije skoraj v popolnosti preprečujejo dejavnost koagulacijskega faktorja VIII ali koagulacijskega faktorja IX. Zmernejše mutacije pomenijo tudi manj fatalne krvavitve.

Druga oblika motnje, znana kot pridobljena hemofilija, ni posledica genskih mutacij. To sicer izjemno redko stanje povzroča nenormalne krvavitve v kožo, mišice ali druga mehka tkiva in se običajno prične v odraslih letih. Povzročajo jo proteini imenovani avtoprotitelesa, ki napadajo in onemogočajo koagulacijski faktor VIII. Proizvodnja avtoprotiteles je včasih povezana z nosečnostjo, motnjami pri delovanju imunskega sistema, karcinomom ali alergijskim reakcijam na določena zdravila. Vzrok približno polovice pridobljenih hemofilij ostaja neznan.

Dedovanje

Hemofilija A in B se dedujeta na X – vezanem recesivnem vzorcu. Geni, povezani s temi pogoji se nahajajo na X kromosomu, ki je eden izmed dveh spolnih kromosomov. Pri moških, ki imajo samo en kromosom X, je sprememba na kopiji gena v vsaki celici dovolj, da povzroči hemofilijo. Pri ženskah, ki imajo dva X kromosoma, mora mutacija za motnjo potekati v obeh kopijah gena. Prav zaradi tega je malo verjetno da imajo ženske prirojeno motnjo – hemofilijo. Značilnost X – vezanega dedovanja je, da očetje na svoje sinove ne morejo prenesti genskega zapisa na X kromosomu.

Ženske, z eno spremenjeno kopijo na X vezanem recesivnem genu vsake celice, imenujemo nosilke. Nosilke imajo približno polovico običajne količine koagulacijskega faktorja VIII ali koagulacijskega faktorja IX, ki je običajno dovolj za normalno strjevanje krvi. Približno 10% nosilk pa ima nižje priporočene vrednosti koagulacijskih faktorjev. Potomci so izpostavljeni večjemu tveganju nenormalnih krvavitev po poškodbi, operaciji ali puljenju zob.

Diagnoza

Pri večni pacientov s hemofilijo je znana družinska anamneza bolezni, zgolj tretjina nastane v odsotnosti družinske anamneze. Večina primerov nastane zaradi spontane mutacije prizadetega gena. Drug primer je, ko prizadet gen privre na plan skozi dolgo linijo nosilk.

V odsotnosti družinske anamneze se hemofilija diagnosticira s krvno preiskavo.

Poleg trombocitov, ki pri strjevanju krvi igrajo najpomembnejšo vlogo, je potrebno preveriti še dva dejavnika strjevanja krvi: protrombisnki čas (PT) in aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTT). Normalno število trombocitov, normalen PT in podaljšan aPTT so značilni diagnostični dejavniki za hemofilijo A in B.  Lahko se izvedejo tudi specifični testi za merjenje vsebnosti faktorjev VIII in faktorjev IX v krvi.

Za identifikacijo in opredeljevanje specifičnih mutacij se izvede genetsko testiranje.

Sem nosilka?

Moški z genetsko mutacijo, ki povzroča hemofilijo ne morejo biti nosilci. Ženske, ki imajo sina z diagnosticirano hemofilijo pa so nosilke bolezni.

Ženske z neznanim faktorjem se napoti na presejalni DNK test, ki je splošno najbolj zanesljiva diagnostična metoda.

Prenatalna diagnostika je možna ob genetskem testiranju DNK s pomočjo amniocenteze ali biopsije horionskih resic.

Zdravljenje

Zdravljenje temelji na nadomeščanju koagulacijskih faktorjev. Nadomestke lahko izoliramo iz darovane krvne plazme, ali pa jih izdelamo v laboratorijskih pogojih brez uporabe darovane krvi. Ta vrsta zdravljenja je znana kot nadomestna terapija. Nadomestek se aplicira z infuzijo koncentriranih koagulacijskih dejavnikov v veno, podobno kot v primeru krvne transfuzije. Ta vrsta zdravljenja se z ustreznim usposabljanjem lahko opravi tudi doma.

Odvisno od teže stanja, se ko je potrebno nadomestno zdravljenje, izvaja (terapija na zahtevo) preventivno – profilaktično zdravljenje.

Blaga hemofilija A se občasno zdravi z desmopresinom, znanim tudi kot DDAVP. Omenjeno zdravilo omogoča izločanje večjega števila koagulacijskih faktorjev. Aplicira se lahko intravensko ali v obliki razpršila.

Za lajšanje simptomov bolečin se ponavadi predpišejo analgetiki. V primeru hemofilije se prepoveduje jemanje aspirina in nesteroidnih protivnetnih zdravil (naproksen, ibuprofen), ki še dodatno onemogočajo strjevanje krvi. V protibolečinsko terapijo se najpogosteje vključi paracetamol (Lekadol, Calpol…).

Zapleti pri zdravljenju

Inhibitorji

Glavni zaplet zdravljenja je razvoj t.i. inhibitorjev strjevanja krvi. Zaviralci (protitelesa) se izločijo kot obrambni mehanizem, ki ga aktivira imunski sistem, ter faktor VIII in IX spozna kot tujek, ki ga je potrebno odstraniti.

Inhibitorji oz. zaviralci se pojavijo pri približno tretjini pacientov s hemofilijo A in pri približno 1 : 50 pacientih z blago ali zmerno hemofilijo A. Ta se ponavadi v hujši obliki pojavi v otroštvu, vendar simptomi v odraslem obdobju postanejo milejši. Inhibitorji napadajo tako nadomestke faktorja VIII kot tudi v krvi naravno prisotne faktorje VIII. Zaplet je resen, saj onemogoča zdravljenje z nadomestki. Inhibitorji, ki uničujejo koagulacijske dejavnike VIII, se prikazujejo v različnih stopnjah in se lahko pri istem pacientu skozi čas spremenijo.

Pri približno dveh tretjinah pacientov inhibitorji spontano izginejo med zdravljenjem imunske tolerance (ITT) ali med indukcijo imunske tolerance (ITI). V primeru hude hemofilije A s prisotnostjo inhibitorjev poskušamo pomagati z aktiviranim protrombinskim kompleksom, s katerim se poskuša nadzorovati krvavitev.

Razvoj inhibitorjev faktorja IX je manj pogost in se razvije zgolj pri 1% pacientov s hemofilijo B. Pri teh pacientih se lahko razvije huda alergijska reakcija. Imunska toleranca je manj uspešna kot  pri zdravljenju hemofilije A.

Okužbe

Okužbe, ki se prenašajo s krvjo (HIV, hepatitis B in C) so v osemdesetih in devetdesetih letih preteklega stoletja povzročale glavne zaplete pri zdravljenju hemofilije. Okužbe so se zgodile med zdravljenjem z nadomestnimi faktorji. Široka baza krvodajalcev in pomanjkanje specifičnih testov so pripomogli k pomanjkljivem nadzoru darovane krvi. Leta 1985 je bilo približno 90% ljudi, ki so se zdravili za hudo hemofilijo, okuženih z virusom HIV, tako da je bilo približno 50% vseh pacientov HIV pozitivnih. V današnjih dneh je izboljšano testiranje darovane krvi, tako da tragičnih zapletov, povezanimi z okužbami, skoraj ni.

Preprečevanje

Hemofilija je genska – dedna bolezen in je ni moč preprečiti. Genetsko svetovanje, identifikacija nosilk s pomočjo genetskega testiranja in prenatalna diagnostika je na voljo posameznikom, ki so izpostavljeni višjemu tveganju rojstva otroka s hemofilijo.

Napoved

Pred razvojem nadomestkov koagulacijskih dejavnikov je hemofilija bistveno zmanjšala predvideno življenjsko dobo. Pričakovana življenjska doba pacientov s hudo hemofilijo je bila leta 1960 zgolj 11 let. V današnjih dneh pacienti s hudo obliko hemofilije živijo približno polovice pričakovane življenjske dobe pri moških.

Trenutno lahko s hitrim in ustreznim zdravljenjem močno zmanjšamo tveganja smrtno nevarnih krvavitev in resnosti dolgotrajnih poškodb sklepov, vendar kljub temu težave s sklepi predstavljajo kronični zaplet hemofilije. 

Viri:

•     Bolton-Maggs PH, Pasi KJ. Haemophilias A and B. Lancet. 2003 May 24;361(9371):1801-9. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Franchini M. Acquired hemophilia A. Hematology. 2006 Apr;11(2):119-25. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Gene Review: Hemophilia AThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Gene Review: Hemophilia BThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Giangrande P. Haemophilia B: Christmas disease. Expert Opin Pharmacother. 2005 Aug;6(9):1517-24. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Graw J, Brackmann HH, Oldenburg J, Schneppenheim R, Spannagl M, Schwaab R. Haemophilia A: from mutation analysis to new therapies. Nat Rev Genet. 2005 Jun;6(6):488-501. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Oldenburg J, El-Maarri O. New insight into the molecular basis of hemophilia A. Int J Hematol. 2006 Feb;83(2):96-102. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Bröcker-Vriends AH, van Amstel HK, van der Bom JG, van Diemen-Homan JE, Willemse J, Rosendaal FR. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood. 2006 Jul 1;108(1):52-6. Epub 2006 Mar 21. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

Moški so prizadeti, ker imajo nenormalni kromosom X (ponavadi podedovan od svojih mater) in kromosom Y, ki je manjši od X in ne nosi iste informacije kot X.

Prenašalke ponavadi nimajo težav, ker je njihov drugi X normalen in dovoljuje, da sistem strjevanja deluje normalno. Včasih pa ima lahko prenašalka premalo faktorja VIII ali IX in se pojavijo lažje motnje strjevanja krvi zlasti pri hudih poškodbah in operacijah.

V zelo redkih okoliščinah, ko bi se prenašalka poročila s hemofilikom, bi bilo možno, da ima njuna hčerka hemofilijo. To pa zato, ker lahko hčerka podeduje oba nenormalna kromosoma X, po enega od obeh staršev. V večini primerov so prizadeti moški. Strjevalni faktorji vplivajo drug na drugega v sosledju, tako da se oblikuje strdek. Ko pa je strjevalni faktor nenormalen, je strjevanje onemogočeno. Krvni strdki so posledica medsebojnega vpliva različnih snovi v krvi, imenovanih strjevalni faktorji. Če en od njih manjka ali je nenormalen, se je veriga reakcij, ki se konča s strdkom, pretrgala.

Motnje strjevalnih faktorjev se lahko razvijejo kot posledica bolezni; toda hemofilija in vWB sta genetsko določeni, tako da se prizadeti otroci rodijo s to motnjo, ki jih spremlja vse življenje. Telo ima različne mehanizme za preprečevanje krvavitev. Pri hemofiliji je nenormalen le en del celotnega sistema; tako se lahko kri najprej strjuje normalno, vendar telo med celjenjem rane ni sposobno dlje ohraniti strdka.

Poznamo dva tipa hemofilije. Običajna oziroma klasična hemofilija je hemofilija A.

Prizadete osebe moškega spola imajo premalo strjevalnega faktorja VIII ali antihemofilnega faktorja. Drugi tip je poznan kot hemofilija B ali v angleških deželah Božična bolezen (imenovana po prvem bolniku, pri katerem so jo odkrili). Prizadeti moški imajo premalo faktorja IX. Strjevalni faktorji se poimenujejo z rimskimi številkami, ker to povzroča manj zmede kot nekateri stari izrazi, s katerimi so jih včasih opisovali.

Hemofilija je lahko lahka, srednja ali pa težka. Stopnja nevarnosti bolezni je odvisna od količine pomanjkanja ustreznega strjevalnega faktorja. Če je strjevalnega faktorja manj kot 1%, potem je to težka hemofilija. Med 1% in 5% je srednja, med 5% in 25% pa je lahka hemofilija.

Normalne količine faktorjev strjevanja se gibljejo med 50 in 200% s poprečjem okrog 100%.

Za tiste, ki imajo težko hemofilijo, so značilne pogoste in spontane krvavitve v sklepe, mišice in druga tkiva. Potrebna ni nikakršna zaznavna poškodba. Pri osebah s srednjo hemofilijo je krvavitev običajno posledica poškodbe, kot je udarec ali urez. Tisti, ki pa imajo lahko hemofilijo, na splošno doživijo probleme strjevanja le pri resnih poškodbah ali pri operacijah. Številni primeri lahke hemofilije so bili npr. dostikrat odkriti šele pri puljenju zob.

vir: društvo hemofilikov Slovenije