Huntingtonova bolezen

Druga imena:

·         Huntingtonova horea

·         Huntingtonova kronična progresivna dedna horea

·         Huntingtonov sindrom

Huntingtonova bolezen se običajno pojavi šele pri tridesetih ali štiridesetih letih. Zgodnji znaki in simptomi vključujejo razdražljivost, depresijo, majhne nenadzorovane gibe, slabo koordinacijo, težave pri učenju in sprejemanju odločitev. Pri številnih se razvije nenadzorovano trzanje, znano kot horea. Ko bolezen napreduje nenadzorovani gibi postanejo izrazitejši. Pri posameznikih se pojavijo težave z gibanjem in hojo, govorom, ter požiranjem. Pojavi se sprememba osebnosti, nesposobnost razmišljanja in sklepanja. Pacienti s HB običajno živijo 15 – 20 let po pojavu prvih simptomov.

Veliko manj pogost pa je pojav bolezni v otroštvi in najstništvu, prav tako pa so značilni simptomi povezani z gibalnimi težavami, ter mentalnimi in čustvenimi spremembami. Dodatni simptomi v otroštvu vključujejo počasne gibe, okornost, padce, rigidnost, nerazločen govor in slinjenje. Epileptični napadi se pojavijo pri približno 30 – 50% otrok s HB. HB v obdobju odraščanja napreduje hitreje, po pojavu prvih simptomov pacienti živijo zgolj 10 – 15 let.

Pogostost

Huntingtonova bolezen v Evropi prizadene približno 3 – 7/100.000 ljudi, manj pogosta je pri Japoncih, Kitajcih in Afričanih.

Katere mutacije jo povzročajo?

Za motnjo je odgovorna mutacija na genu HTT. Gen HTT vsebuje navodila za izločanje proteina imenovanega huntingtin. Čeprav je funkcija tega proteina neznana, se zdi, da igra pomembno vlogo pri možganskih živčnih celicah – nevronih.

V HTT mutacijo, ki povzroča HB, je vključen segment DNK, znan kot CAG trinukleotidna ponovitev. Segment je sestavljen iz niza treh DNK gradnikov (citozina, adenina in gvanina), ki se pojavljajo večkrat zapored. Običajno se odsek CAG v enem genu ponovi 10 – 35 krat. Pri pacientih s HB se ponovi 36 krat do več kot 120 krat. Ljudje s 36 do 39 ponovitev ne razvijejo znakov Huntingtonove bolezni, ljudje s 40 ali več ponovitev CAG, pa simptome skoraj vedno razvijejo.

Večji volumen segmenta CAG vodi do produkcije nenormalno dolge različice proteina huntingtina. Podolgovat protein se razcepi na več manjših, strupenih fragmentov, ki se vežejo skupaj, ter se kopičijo v nevronih, ter motijo običajno delovanje nevronov. Disfunkcija ali celo celična smrt v določenih možganskih predelih so osnova za prve simptome Huntingtonove bolezni.

Dedovanje

Bolezen se deduje avtosomno dominantno, kar pomeni, da je ena kopija spremenjenega gena v vsako celici zadostna, da povzroči motnjo. Prizadeta oseba spremenjen gen ponavadi podeduje od enega prizadetega starša. V zelo redkih primerih bolezen preskoči potomca.

Prenos mutiranega HTT gena iz generacije v generacijo povzroči, da se CAG trinukleotidne ponovitve povečujejo. Večje število ponovitev je povezano z zgodnejšim pojavom znakov in simptomov. Ta fenomen imenujemo anticipacija. Za pojav HB v odraslih letih je dovolj 40 – 50 ponovitev CAG v genu HTT, pri otroški obliki HB običajno več kot 60 CAG ponovitev v genu HTT.

Posamezniki, ki imajo 27 – 35 ponovitev CAG v genu HTT ponavadi ne razvijejo simptomov HB, vendar obstaja velika verjetnost, da za motnjo zbolijo njihovi otroci.

Diagnoza

V kolikor se pojavijo značilni simptomi bolezni vas mora osebni zdravnik napotiti na nadaljnje preiskave.

Strokovnjak bo anamnezo postavil na podlagi pogovora, simptomov, ter fizičnim pregledom (refleksi, premikanje oči, ravnotežje, hoja, splošna gibalna sposobnost…).

Potrditev diagnoze

Za potrditev anamneze in postavitev zanesljive diagnoze je potrebno genetsko testiranje. Pomembno je, da zdravniku zaupate vse znake in simptome bolezni – na podlagi številnih dejavnikov, družinske anamneze, nevrološkega pregleda in z genetskim testiranjem se potrdi ali ovrže sum HB. Lahko se celo zgodi, da imate mutiran gen, vendar ste zdravi.

Genetsko testiranje

Otroke staršev s HB so ponavadi na genetsko testiranje pošlje po osemnajstem letu starosti. V kolikor so podedovali mutiran gen, bodo razvili HB, vendar pa ni moč določiti pri kateri starosti se bo zgodilo.

Skeniranje možganov

V zgodnji fazi bolezni se lahko razvijejo določene fizične možganske spremembe. Zdravnik se lahko, v kolikor obstajajo pomisleki, za slikanje možganov odloči v katerikoli fazi bolezni. Skeniranje lahko vključuje CT ali MRI.

Testi v nosečnosti

V kolikor ima nosečnica diagnosticirano HB, je mogoč neposreden genetski test pri enajstih tednih nosečnosti. Testiranje je potrebno temeljito preučiti skupaj z ekipo za genetsko svetovanje. Vsem pacientom s HB svetujemo predimplantacijsko genetsko svetovanje.

Predimplantacijsko genetsko svetovanje

Predimplantacijskega genetskega svetovanje se lahko poslužujemo v primeru, ko vemo, da ima eden izmed partnerjev okvaro na HTT genu. Pri IVF postopku je mogoče genetsko testiranje zarodkov v laboratoriju. Na ta način lahko detektiramo in  implantiramo zarodek brez mutiranega HTT gena.

Predimplantacijska genetska diagnostika je zelo zapletena, ter odpira številna, ekonomska in tudi etična vprašanja, ki jih je potrebno upoštevati.

Genetsko testiranje je osebna izbira. Nekateri raje vidijo verjetnost dedovanja, spet drugi ne. Večina ljudi do štiridesetega leta živi povsem normalno življenje. Manj kot petina ljudi, ki jim grozi HB, se odloči za genetsko testiranje.

Zdravljenje

Zdravila za zdravljenje Huntingtonove bolezni ni. Njen napredek ni mogoče ustaviti, upočasniti ali preprečiti. Kljub temu pa se lahko z zdravili in strokovnimi terapijami upočasni, ter zmanjša nekatere značilne simptome bolezni. Govorno – jezikovne terapije npr. pomagajo pri vsakodnevni komunikaciji…

Izjemnega pomena je tudi redna telesna vadba: fizično aktivni ljudje se počutijo veliko bolje, tako fizično kot psihično. S koordinacijo so sicer lahko težave, vendar se z nekaterimi ortopedskimi pripomočki reši tudi to.

Zdravila

Večina zdravil za lajšanje sekundarnih učinkov HB se nahaja v tekoči obliki. Za večino teh zdravil so značilni stranski učinki: utrujenost, nemir in hiperekscitatibilnost. Težko se je natančno opredeliti ali so omenjeni simptomi, simptomi bolezni ali zdravil.

Antidepresivi

Antidepresivi preprečujejo nihanje razpoloženja in zdravijo depresijo:

·         SSRI – inhibitorji ponovnega privzema serotonina: fluksetin, citalopram in paroksetin

·         Triciklični antidepresivi: amitriptilin

·         Ostali antidepresivi: mirtazapinom, duloksetin, venlafaksin

Antidepresivi lahko povzročajo zaprtje, potenje, tremor, tresenje in težave s spanjem.

Stabilizatorji razpoloženja

Stabilizatorji razpoloženja, zlasti karbamazepin, se uporabljajo proti razdražljivosti in nihanju razpoloženja. Karbamazepin se ne sme uporabljati med nosečnostjo.

Zdravila za zaviranje nenadzorovanih gibov

Ponavadi se nenadzorovani gibi – horee- zdravijo z antipsihotiki:

·         Risperidon, olanzapin in kvetiapin

·         Tetrabenazin znižuje vsebnost dopamina v nekaterih živčnih celicah v možganih

·         Benzodiazepini: klonazepam in diazepam

Antipsihotiki pomagajo pri nadzoru blodenj, halucinacij in izbruhih nasilja, vendar imajo hude stranske učinke:

·         Togost oz. omrtvičenost

·         Sedacija

·         Tremor

·         Upočasnjeni gibi

Zaradi številnih nezaželenih stranskih učinkov se predpiše najnižji možni odmerek antidepresivov. 

http://youtu.be/T5ZPbxNoEOs

Viri:

•     Bates GP. History of genetic disease: the molecular genetics of Huntington disease – a history. Nat Rev Genet. 2005 Oct;6(10):766-73. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Gene Review: Huntington DiseaseThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Gonzalez-Alegre P, Afifi AK. Clinical characteristics of childhood-onset (juvenile) Huntington disease: report of 12 patients and review of the literature. J Child Neurol. 2006 Mar;21(3):223-9. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Imarisio S, Carmichael J, Korolchuk V, Chen CW, Saiki S, Rose C, Krishna G, Davies JE, Ttofi E, Underwood BR, Rubinsztein DC. Huntington’s disease: from pathology and genetics to potential therapies. Biochem J. 2008 Jun 1;412(2):191-209. doi: 10.1042/BJ20071619. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Jones L, Hughes A. Pathogenic mechanisms in Huntington’s disease. Int Rev Neurobiol. 2011;98:373-418. doi: 10.1016/B978-0-12-381328-2.00015-8. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Kent A. Huntington’s disease. Nurs Stand. 2004 Apr 21-27;18(32):45-51; quiz 52-3. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Sturrock A, Leavitt BR. The clinical and genetic features of Huntington disease. J Geriatr Psychiatry Neurol. 2010 Dec;23(4):243-59. doi: 10.1177/0891988710383573. Epub 2010 Oct 5. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Tost H, Wendt CS, Schmitt A, Heinz A, Braus DF. Huntington’s disease: phenomenological diversity of a neuropsychiatric condition that challenges traditional concepts in neurology and psychiatry. Am J Psychiatry. 2004 Jan;161(1):28-34. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Walker FO. Huntington’s disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.
•     Young AB. Huntingtin in health and disease. J Clin Invest. 2003 Feb;111(3):299-302. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.