Preeklampsija – nove smernice (za strokovno osebje)

Preeklampsija je edinstvena oblika hipertenzije povezane z nosečnostjo. Zanjo so značilne številne multisistemske abnormalnosti, ki se kot na novo odkrita hipertenzija (krvni tlak nad 140/90 mmHg) in proteinourija (pojav več kot 300 mg beljakovin v dnevnem urinu) običajno pojavi po 20. tednu nosečnosti. Če se preeklampsiji pridružijo še epileptični napadi govorimo o eklampsiji, za katero je potrebna nujna medicinska intervencija.

Težava v patofiziologiji motnje

Kljub desetletjem intenzivnih kliničnih raziskav, je vzrok nastanka preeklampsije še vedno ostal neznan. Preeklampsija je heterogen sindrom, katere patogenezo pri različnih ženskah povzročajo različni faktorji. Patofiziološke razlike pri nastanku preeklampsije se ne nanašajo na obstoj predhodnih kardiovaskularnih bolezni, večplodne nosečnosti, diabetesa melitusa, kronične hipertenzije in trombofilije.

Patofiziologija zgodnja preeklampsije se razlikuje od preeklampsije, ki nastane med samim porodom ali celo v neonatalnem obdobju. Razlike pa lahko vodijo v različne preventivne in terapevtske intervencije. Teorije s katerimi se najpogosteje pojasnjuje preeklampsija se nanašajo na motnje delovanje endotela, abnormalnosti posteljice, motnje koagulacije, kardiovaskularne in imunološke motnje, genetsko predispozicijo, ter intenzivnejši vnetni in oksidativni stres.

Preeklampsija je motnja, ki zajame spekter različnih simptomov. Povišan krvni tlak in proteinurija služita kot prva diagnostična pokazatelja bolezni. Prisotni so lahko tudi drugi simptomi, ki pa se med obdobji nosečnosti razlikujejo. V nekaterih primeri je preeklampsija lahko tudi asimptomatska in se je odkrije šele na rednih pregledih.

Preeklampsijo lahko, glede na simptome, razdelimo na dve skupini: blago in hudo. Blaga preeklampsija je po definiciji zabeležena s povišanim krvnim tlakom v dveh merjenih s presledkom šestih ur, vendar brez simptomov poškodb na ciljnih organih. Huda preeklampsija pa zajema številne simptome, znake in laboratorijska testiranja. Za določanje hude preeklampsije mora biti, poleg visokega krvnega tlaka, prisoten vsaj še en simptom. Diagnoza blage in hude preeklampsije je nujna, saj je od pravilne diagnoze odvisno nadaljnje zdravljenje.

Diagnoza in kriteriji

Simptomi:

• Simptomi motnje delovanja osrednjega živčnega sistema: zamegljen vid, izpad vidnega polja, spremenjeno čustveno stanje ali močan glavobol.
• Simptom razširjene ali rupture jetrne ovojnice: občutek kronične bolečine v zgornjem desnem kvadrantu trebuha ali žlički (epigastriju).

Znaki:

• Krvni tlak: v sedečem položaju sistolični tlak enak ali višji od 160 mmHg in diastolični tlak enak ali višji od 110 mmHg med dvema meritvama z najmanj šest urnim razmakom.
• Eklampsija: generalizirani epileptični napadi ali nepojasnjena koma s preeklampsijo, z odsotnostjo drugih nevroloških bolezni.
• Pljučni edem ali cianoza: povečano nabiranje tekočine v pljučih.
• Cerebrovaskularni incident (možganska kap): akutna izguba možganske funkcije (ciljni nevrološki znaki, spremenjeno mentalno stanje in/ali koma) zaradi motenj v žilah, ki oskrbujejo možgane.
• Kortikalna slepota: delna ali popolna izguba vida v drugače zdravem očesu, povzročena s poškodbo centra za vid v okcipitalnem korteksu.
• IUGR: ocenjena teža ploda nižja od 5. percentil za gestacijsko starost ali manjša od 10. percentil za gestacijsko starost s potrjeno ogroženostjo ploda (oligoamnion, abnormalen pretok krvi v umbilikalni arteriji). Intrauterin zastoj rasti ploda so iz kriterija za diagnozo hude preeklampsije z odločbo Nacionalnega odbora za visok krvni tlak v nosečnosti, izključili leta 2000. IUGR je še vedno kriterij za diagnozo težke preeklampsije, ki jo definira Ameriško združenje ginekologov in porodničarjev (ACOG).

Laboratorijska testiranja:

• Proteinurija: hudo preeklampsijo določa izvid beljakovin v urinu, ki je v dveh najmanj štiri ure vzetih vzorcih, večji ali enak 3g, ali 5g v skupni količini urina izločenega v 24 urah (24-urni urin, dnevna diureza).
• Oligurija in/ali poškodba delovanja ledvic: količina urina v 24 urah manjša od 500 ml in/ali vsebnost kreatinina v serumu večja od 1,2 mg/dL.
• HELLP sindrom: hemoliza (abnormalni periferni izvid krvi, bilirubin višji od 1,2 mg/dL, LDH višja od 600 U/L), povišani jetrni encimi (ALT višji od 70 U/L, LDH višji od 600 U/L in število trombocitov nižji od 100.000)
• Trombocitopenija: število trombocitov nižje od 100.000
• Koagulopatija: podaljšan protrombinski čas, število trombocitov nižji od 100.000, nizka vsebnsot fibrinogena (<300 mg/dL).

Visoko rizične nosečnosti

Zaenkrat še ni testa s katerim bi lahko ugotovili pri katerih nosečnicah se bo preeklampsija tudi razvila. Nosečnice morajo biti informirane in nadzirane po znakih in simptomih preeklampsije, ter se s svojim ginekologom pogovoriti o morebitnih težavah in nezaželenih zapletih.

Rizično nosečnost se največkrat postavi na osnovi anamneze, obstoječih bolezni in družinske anamneze. Primeri visoko rizične nosečnosti so nosečnosti nad 35 letom starosti, prva nosečnost, preeklampsija v predhodni nosečnosti, kronična hipertenzija, gestacijski diabetes, večplodna nosečnost, antifosfolipidni sindrom in ledvične bolezni.

Nastanku preeklampsije pa lahko botruje tudi debelost. Raziskava, ki so jo izvedli v Veliki Britaniji je pokazala, da se je preeklampsija razvila pri 9% ekstremno debelih nosečnicah. Pri nosečnicah normalne telesne teže je bil delež zgolj 2%. Glede na to, da je prekomerna telesna teža v svetu vse hujši problem, bo potrebno več časa in raziskav nameniti preventivi.

Postopki

Klinični potek preeklampsije ima lahko hude zdravstvene posledice tako za mater kot otroka. Gestacijska starost in teža bolezni sta ključna dejavnika, ki pri višje rizičnih nosečnicah določata najbolj primeren postopek. ACOG priporoča, da se nosečnice s hudo preeklampsijo nadzoruje v terciarnem centru ali ob nadzoru ginekologa-porodničarja, ki je specializiran za visoko rizične nosečnosti.

Pri ženskah s hudo preeklampsijo pri kateri je nastopil HELLP sindrom (akronim od H-hemiloza, EL-povišani jetrni encimi, LP-nizki trombociti), je postopek sprožitev poroda, neodvisno od gestacijske starosti. HELLP pogosto napreduje in poslabša zdravstveno stanje matere in ploda. Zapleti pri nosečnicah vključujejo eklampsijo (epileptični napadi), abrupcijo posteljice, akuten zastoj ledvic in poporodne krvavitve, pri otroku pase pojavi IUGR, trombocitopenija in celo perinatalna smrt. Prav zaradi teh hudih razlogov je spoznavanje nosečnic s HELLP sindromom še vedno zelo kontroverzno.

Glede na gestacijsko starost se nekateri zdravniki odločijo za kortikosteroide s katerimi pospešijo zorenje in razvoj plodovih pljuč, spet drugi se odločijo za daljšo nosečnost, seveda vse dokler materino in plodovo zdravje to dopušča. Predpiše se strogo ležanje, antihipertenzivna terapija, terapija proti strjevanju krvi, nadomeščanje volumna plazme (plazma ekspandri) in kortikosteroidi. Sedanja priporočila se nanašajo izključno na nadzor nosečnic z blago preeklampsijo.

Zdravila

Omenili bomo uporabo samo nekaterih zdravil za stabilizacijo visokega krvnega tlaka pri težki preeklampsiji in zdravil proti epileptičnim napadom:

Magnezijev sulfat

Se za preprečevanje epileptičnih napadov predpisuje že od leta 1920, prva potrdila učinkovitosti njegove rabe pri zdravljenju preeklampsije in eklampsije pa segajo v leto 1995 (raziskava Collabortie Eclampsia Trial). Raziskava je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana in placebo-kontrolirana, v njej je sodelovalo 10.000 žensk. Nosečnice zdravljene z magnezijevem sulfatom so imele za 52% manj recidivov konvulzij v primerjavi z nosečnicami zdravljenimi z diazepamom in 67% manj ponovljenih konvulzij v primerjavi  z nosečnicami zdravljenimi z fenitoinom. Nosečnice s hudi obliko preeklampsije so imele za več kot 50% nižje tveganje napredovanja bolezni v eklampsijo in nižjo verjetnost materine smrti. Magnezijev sulfat se smatra za preventivno izbiro pri primarnih in rekurentnih epileptičnih napadih, ter za profilakso pri ženskah s hudo preeklampsijo. Njegovo delovanje vzpodbuja cerebralno vazodiletacijo, ter na ta način zmanjšuje ishemijo povzročeno s spazmom krvnih žil med epileptičnim napadom. Prav tako blokira vstop kalcija v sinaptične končiče, ter tako zamenja nevromuskularno transmisijo. Priporočeno zdravljenje je prejetje začetnega odmerka 4-6 g v času 15 – 20 minut, na to se nadaljuje s trajno intravenozno infuzijo 2 g na uro. Terapija se nadaljuje tudi med samim porodom in dan po porodu. Nosečnicam s poškodovano ledvično funkcijo, se odmerek zniža ali celo prekine. Terapijska koncentracija zdravila v serumu se smatra od 4 do 8 mg/dL. Znaki predoziranja in toksičnosti vključujejo izgubo patelarnega refleksa, slabost, dvojni vid in govorno motnjo. Ob vsebnost višji od 14 mg/dL se lahko zgodi prenehanje dihanja in velik padec krvnega tlaka.

Zdravljenje akutne hude preeklampsije je nujno, ker le na ta način preprečimo cerebrovaskularni in kardiovaskularni incident, kot tudi materino smrt. Antihipertenzivna terapija se prejme ko sistolični krvi tlak preseže vrednost 160 – 180 mmHg, diastolični pa je višji od  100 mmHg.

Hidralazin

Je arterijski vazodilatator, ki se že dolgo prejema za nižanje krvnega tlaka pri hudi hipertenziji in preeklampsiji v nosečnosti. Prejema se intravenozno ali intramuskularno v odmerku 5 – 10 mg vsakih 15 minut do maksimalnega odmerka 20 mg ali 30 mg. Krvni tlak se med terapijo beleži vsakih 15 minut, nato vsako uro dokler se ne doseže želena vrednost tlaka. V kolikor hidralazin krvnega tlaka ne zniža na zadovoljivo raven ali se pojavijo stranski učinki kot je npr. pospešeno delovanje srca ali glavobol, je potrebno preučiti možnost dajanja drugega zdravila.

Labetalol

Je neselektivni, kompetativni beta-adrenegerik in selektivni kompetitivni alfa-adrenegerični blokator. Mehanizem delovanja je zniževanje perifernega žilnega odpora brez ogrožanja cirkulacije proti možganom, perifernem, koronarnem ali renalnem sistemu. Priporočen odmerek je 20 mg v počasni iv-infuziji (vsake 2 minuti) do maksimalnega odmerka 300 mg. Dobre lastnosti labetalola, v primerjavi s hidralazinom, je hitrejše delovanje in nižje tveganje za nastanek refleksne tahikardije. Labetalol ne smejo prejemati ženske z astmo, bradikardijo (srčna akcija nižja od 60/min) ali s kongestivnim srčnim zastojem.

Nifedipin

Je blokator kalcijevih kanalov namenjen peroralni aplikaciji. Preprečuje vstop kalcija skozi kanale v celičnih membranah. Znižuje krvni tlak in pri tem ne ogroža pretok krvi skozi posteljico. V primerjavi s hidralazinom, nifedipin deluje prej in hitreje, prednost ima tudi peroralna uporaba. Nifedipin je zgolj kratko delujoče oralno zdravilo, ki se ga prejema v odmerku 20 mg vsakih trideset minut do maksimalnega odmerka 50 mg. Pogosti stranski učinki so tahikardija, glavobol, palpitacije in hiter padec krvnega tlaka.

Nikardipin

Nikardipin hidroklorid je blokator kalcijevih kanalov, ki je lahko zamenjava za zgoraj navedena zdravila. Redko povzroča pospešeno delovanje srca in omogoča nižanje krvnega tlaka, v povprečju 15 minut po intravenoznem prejetju. Prične se kot iv. infuzija s hitrostjo 5mg/h s povečanjem odmerka 2,5mg vsakih pet minut do maksimalnega odmerka 10mg/h, ali vse do takrat, dokler se arterijski tlak ne zmanjša za 15%.

Natrij-nitroprusid

Se predpiše v primeru, da zgoraj omenjena zdravila ne uspejo znižati krvnega tlaka in pri težki preeklampsiji. Natrij-nitroprusid je vazodilatacijsko zdravilo sprošča ogljikov dioksid, ter tako zmanjša preobremenitev in naknadno obremenitev srca. Delovanje je hitro, vendar lahko privede do hujše vrnitve visokega krvnega tlaka. Nosečnice lahko prizadene glavobol, palpitacije in zastrupitev s cianidom. V kolikor je v igri huda hipertenzija, ki zahteva takojšnjo terapijo, je natrijev-nitroprusid prva izbira kot iv. infuzija s hitrostjo 0,20 mcg/kg/min titriranjem odmerka vsakih 5 minut za največ 4 mcg/kg/min.

Kako naprej?

Brez jasnega nacionalnega konsenza o začetku preeklampsije so zdravniki soočeni s problemom terapije in ocenjevanjem parametrov koristi v primerjavi z negativnimi stranskimi učinki za mater in otroka. Potrebno je identificirati pacientke največjega tveganja in skrbno nadzirati spremembe kliničnega stanja in laboratorijskih izvidov. Glavni namen zdravljenja preeklampsije je izogibanje težav težke hipertenzije, preprečevanje nastanka eklampsije in zmanjšanja smrtnih primerov mater in otrok. Nosečnice s preeklampsijo je potrebno, o preeklampsiji in njenem zdravljenju, pravočasno poučiti.

1. Pregnancy-related mortality in the United States. CDC Reproductive Health.cdc.gov/reproductivehealth/MaternalInfantHealth/Pregnancy-relatedMortality Accessed May 1, 2012.
2. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am J Obstet Gynecol
3. American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. ACOG Practice Bulletin
4. Cudihy D, Lee RV. The pathophysiology of pre-eclampsia: current clinical concepts. J Obstet Gynaecol
5. Sibai BM. Hypertension. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, et al, eds. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. 6th ed. Philadelphia, PA: Saunders
US Pharmacist

Ostale reference