Sindrom fragilnega X kromosoma

Pri prizadetih posameznikih se po drugem letu starosti kaže kot upočasnjen razvoj govornih in jezikovnih sposobnosti. Večina moških pacientov ima simptome blage do zmerne motnje v duševnem razvoju, pri tretjini ženskih pacientk se pojavi duševna zaostalost. Otroci s sindromom fragilnega X kromosoma so bolj dovzetni za hiperaktivna vedenjske vzorce ali impulzivne reakcije. Lahko se pojavi motnja pozornosti (ADD), ki vključuje težje osredotočanje na posamezne naloge. Pri približno tretjini se pojavijo simptomi avtizma, ki vplivajo na komunikacijo in socialno interakcijo. Epileptični napadi prizadenejo okoli 15% moških in 5% ženskih potomcev.

Pri večini moških in pri približno polovici ženskih potomcev s sindromom fragilnega X kromosoma se pojavijo značilni fizični znaki, ki z leti postanejo še bolj očitni. Telesne značilnosti vključujejo dolg in ozek obraz, velika ušesa, poudarjeno čeljust in čelo, nenavadno prožne prste, ploske noge in pri moških po puberteti povečana moda.

Pojavnost

Sindrom fragilnega X kromosoma se pojavi približno pri 1 : 4.000 potomcih moškega spola in 1 : 8.000 potomkah ženskega spola.

Vzrok

Za sindrom fragilnega X kromosoma je odgovorna mutacija na genu FMR1. Naloga FMR1 gena je proizvodnja proteina X mental retardation 1 protein, ali FMRP. Omenjeni protein igra pomembno vlogo pri razvoju sinaps, ki so odgovorne za povezavo med živčnimi celicami. Sinapse so ključnega pomena za vzpostavitev in uskladitev, ter interakcije živčnih impulzov.

Skoraj za vse primere sindroma fragilnega X kromosoma povzroča mutacija v segmentu DNK, imenovana CGG tridelna ponovitev in je povezana z ekspanzijo FMR1 gena. Običajno se segment DNK ponovi 5 do 40 krat, pri pacientih z omenjenim sindromom se CGG ponovi več kot 200-krat. Nenormalno razširjen segment CGG izklopi FMR1 gen, ki ščiti gen pred FMRP. Dificienca ali primanjkljaj tega proteina vodi do simptomov fragilnega X sindroma.

Potomci s 55 – 200 ponovitev segmenta CGG imajo predmutacijo FMR1 gena. Večina teh ljudi ni intelektualno zaostalih. V nekaterih primerih predmutacije so lahko posamezniki nekoliko nižje postave. Pri blagi mutaciji se lahko pojavijo vidne fizične težave (velika ušesa), ki lahko privedejo do čustvenih težav kot sta tesnoba in depresija. Pri nekaterih otrocih se pojavijo težave z učenjem in avtizmu podobnim obnašanjem. Predmutacije so povezane z višjim tveganjem motnje imenovane šibke primarne insuficience jajčnikov (FXPOI) in sindrom fragilnega X kromosoma povezan tremor sindrom (FXTAS).

Je sindrom deden?

Vzorec dedovanje sindroma fragilnega X kromosoma je X – vezano dominanten, kar pomeni, da se mutiran gen nahaja na X kromosomu, ki je eden izmed dveh spolnih kromosomov. Dominantno dedovanje pomeni, da je že mutacija na eni izmed kopij  v vsaki celici pri ženskah (dva X kromosoma) zadostna, da povzroči motnje. V večini primerov se pri moškem spolu pojavijo hujše motnje in simptomi.

Pri ženskah, se lahko FMR1 gen v predmutaciji na kromosomu X razširi na več kot 200 CGG ponovitev, v celicah, ki se kasneje razvijejo v jajčeca,. To pomeni, da imajo ženske s predmutacijo povečano tveganje rojstva otroka s sindromom fragilnega X kromosoma. Prav nasprotno se predmutacija pri moških ne deduje na moške potomce. Moški potomci od očetov prejmejo y kromosom, ki ne vsebuje gena FMR1.

Diagnoza

Večina diagnoz v otroški dobi je povezana z razvojnim zaostankom. V primeru družinske anamneze bolezni se lahko diagnoza postavi že v prenatalnem obdobju. Priporočena začetna ocena, ki je odvisna od starosti otroka mora vključevati:

Novorojenčki:

·         Prirojena dislokacija kolka in ekvinovarus – talipus (prirojena deformacija stopala in gležnja)

·         Hipotonija – oslabljen mišični tonus

·         Cirkumferenca glave

·         Refluks

Malček:

·         Zgodovina epileptičnih napadov

·         Hipermobilnost sklepov

·         Ponavljajoče vnetje srednjega ušesa

·         Prolaps mitralne zaklopke

·         Hipertenzija

·         Škiljenje

·         Razvojne, učne, vedenjske in psihološke težave

Zdravljenje in spremljanje sprememb

Specifičnega zdravljenja za genetsko motnjo sindroma fragilnega X kromosoma ni. Terapije in zdravljenje se nanašajo ne sekundarna obolenja in motnje. Za odkrivanje novih zapletov in težav povezanih z omenjeno genetsko motnjo so potrebni redni zdravniški pregledi.

Dolgoročna skrb in nega

Dojenček:

·         Nadaljnja testiranja

·         Zdravniški pregledi

·         Spremljanje razvoja v domači oskrbi

Otrok in mladostnik:

·         Spremljanje vedenjskih vzorcev

·         Spremljanje razpoloženja

·         Govorni in jezikovni razvoj

·         Telesni razvoj

Pri vedenjskih motnjah (ADHD, ADD, avtizem…) se v primeru upravičenosti, predpiše jemanje farmakoloških pripravkov.

Rutinsko, nič drugače kot pri drugih pacientih, rešujemo zaplete povezane s škiljenjem, vnetjem srednjega ušesa, refluksa, epileptičnih napadov, prolapsa mitralne zaklopke in hipertenzije. Spremljamo linearno rast, obseg glave in spremembe obrazne strukture. Ovrednotiti je potrebno težo obstruktivne apneje med spanjem, epileptičnih napadov, šuma na srcu in hipertenzije.

Pri ženskah je sindrom fragilnega X kromosoma povezan s prezgodnjo insuficienco jajčnikov.

V zdravljenje je vključenih več strokovnjakov iz različnih medicinskih in strokovnih ved:

·         Kardiolog

·         Nevrolog

·         Psihiater

·         Otorinolaringolog

·         Oftalmolog

·         Pri deklicah: reproduktivni endokrinolog

Pacienti potrebujejo:

·         Posebno osnovno nego

·         Genetsko testiranje

·         Razvojnega psihologa

·         Prilagojeno izobraževanje in poklicno usposabljanje

·         Fizično in delovno terapijo

·         Govorno terapijo

·         Socializacijo

Tudi za starše, skrbnike ali ostale družinske člane so na voljo različne svetovalne delavnice, predvsem iz naslednjih razlogov:

·         Težkega soočanja z ‘nenormalnim’ otrokom

·         Bremena posebne nege

·         Težje prilagoditve

·         Občutka krivde, sramu in stigme

·         Tesnobe in stresa pri odločanju za naslednjega otroka

Zdravljene z zdravili:

·         Stimulansi in druga zdravila za ADHD

·         Klonidin za zdravljenje visokega krvnega tlaka, ADHD in anksiozne motnje

·         SSRI (inhibitorji ponovnega privzema serotonina) za ekstremno čustveno labilnost

·         Aripiprazol in antipsihotiki za posameznike z ekstremnimi vedenjskimi vzorci

·         Melatonin za motnje spanja

Pacienti z nenadzorovanimi epileptičnimi napadi se morajo izogibati uživanju folne kisline, v primeru hujših čustvenih in vedenjskih težav se je potrebno izogibati uživanju stimulansov.

Reproduktivno zdravje

Diagnoza sindroma fragilnega X kromosoma močno vpliva na odločitev o rodnosti. Pogovori morajo vključevati oceno vzroka in posledice, ter predvideno genetsko testiranje.

Moški s sindromom fragilnega X kromosoma se zelo redko razmnožujejo zaradi:

·         Kognitivnih, vedenjskih omejitev

·         Nižje plodnosti kot posledice morfološko nepravilnih spermijev in nizkega števila spermijev

Moški s predmutacijo gena niso podvrženi nižji plodnosti.

Ženske s polno mutacijo imajo lahko blažje motnje v duševnem razvoju, vendar ni nujno, da imajo povečano tveganje prezgodnje insuficience jajčnikov. Predmutacija pa je odgovorna za 21% višje tveganje  prezgodnje insuficience jajčnikov. Vpliv na nosečnost, porod in poporodno obdobje ni znan. Prav tako ni znana manifestacija stanja v nosečnosti.

Napoved

Vsi moški s polno mutacijo so podvrženi zaostanku v fizičnem razvoju in motnjam v duševnem razvoju, pri ženskah je ta odstotek 50%. Odrasli moški ponavadi živijo v podpornih okoljih, ter pri vsakodnevnih aktivnostih potrebujejo pomoč. Odrasle ženske , ter moški z blažjim fenotipom, lahko živijo in delujejo samostojno, vendar se lahko tudi pri njih razvijejo določeni psihični in vedenjski vzorci, ohlapni sklepi, prezgodnja insuficienca jajčnikov, tremor, ataksija…

Viri:

    Cornish KM, Turk J, Wilding J, Sudhalter V, Munir F, Kooy F, Hagerman R. Annotation: Deconstructing the attention deficit in fragile X syndrome: a developmental neuropsychological approach. J Child Psychol Psychiatry. 2004 Sep;45(6):1042-53. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Gene Review: FMR1-Related DisordersThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Hagerman PJ, Hagerman RJ. The fragile-X premutation: a maturing perspective. Am J Hum Genet. 2004 May;74(5):805-16. Epub 2004 Mar 29. Review. Erratum in: Am J Hum Genet. 2004 Aug;75(2):352. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Hagerman RJ. Lessons from fragile X regarding neurobiology, autism, and neurodegeneration. J Dev Behav Pediatr. 2006 Feb;27(1):63-74. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Jacquemont S, Hagerman RJ, Hagerman PJ, Leehey MA. Fragile-X syndrome and fragile X-associated tremor/ataxia syndrome: two faces of FMR1. Lancet Neurol. 2007 Jan;6(1):45-55. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Koukoui SD, Chaudhuri A. Neuroanatomical, molecular genetic, and behavioral correlates of fragile X syndrome. Brain Res Rev. 2007 Jan;53(1):27-38. Epub 2006 Jul 17. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Sherman S, Pletcher BA, Driscoll DA. Fragile X syndrome: diagnostic and carrier testing. Genet Med. 2005 Oct;7(8):584-7. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Sullivan SD, Welt C, Sherman S. FMR1 and the continuum of primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011 Jul;29(4):299-307. doi: 10.1055/s-0031-1280915. Epub 2011 Oct 3. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Terracciano A, Chiurazzi P, Neri G. Fragile X syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005 Aug 15;137C(1):32-7. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Van Esch H. The Fragile X premutation: new insights and clinical consequences. Eur J Med Genet. 2006 Jan-Feb;49(1):1-8. Epub 2005 Dec 5. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.

    Willemsen R, Oostra BA, Bassell GJ, Dictenberg J. The fragile X syndrome: from molecular genetics to neurobiology. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004;10(1):60-7. Review. PubMed citationThis link leads to a site outside Genetics Home Reference.